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                                                                                  中文English

                                                                                  從3D打印技術到3D器官打印,人類距打印生命還有多遠?

                                                                                  欄目:牙科醫療 發布時間:2022-09-20
                                                                                  3D打印器官或許已經許諾了我們一個美好的未來,但在未來到來以前,我們還需要做的,是正確認識這一技術,并未這一技術賦予技術倫理和使用規則——事實上,生物3D打印還遠未達到最初器官打印的設想,體外打印能夠用于移植的活性器官還有相當長的路要走。

                                                                                  文/觀察未來科技

                                                                                  從20世紀80年代到今天,3D打印走過了—條漫長的發展之路。生物3D打印作為3D打印的重要分支,從2000年左右被提出至今,也取得了重大進展。

                                                                                  然,生物3D打印也有許多層次,包括制造無生物相容性要求的結構,比如目前有廣泛應用的手術路徑規劃用產品的3D打印等,制造有生物相容性要求的不可降解的制品,比如鈦合金關節、缺損修復的硅膠假體等,以及制造有生物相容性要求的可降解的制品,比如活性陶瓷、可降解的血管支架等,但最重要的,也最受關注的,還是在操縱活細胞構建仿生三維組織的器官3D打印。

                                                                                  由于人類對生命延續的渴求,可以說,器官打印是人類千百年來的夢想,而打印生命則是人類的終極愿望?,F在,人們正在努力向人類的終極愿望狂奔而去。


                                                                                  為什么需要3D器官打???

                                                                                  生物3D打印的實現與組織工程(tissue engineering)和再生醫學(regenerative medicine)密切相關。組織再生是目的,而組織工程是手段。

                                                                                  其中,組織工程的概念由美國華裔科學家馮元楨提出,在1987年被美國國家科學基金委員會確定。組織工程是指先將細胞沉積在生物支架(scaffold)上形成細胞材料復合物,然后將含細胞支架植入體內,利用體內環境進行誘導形成相應的組織或器官,實現創傷修復和功能重建。常規的組織工程的做法是將支架制造與細胞黏附分離,但這樣就難以在支架不同位置實現不同種類、不同密度細胞的沉積。而生物3D打印則可以實現多細胞空間定向操縱及不同細胞密度的可控沉積,恰好解決了組織工程目前所面臨的難題。

                                                                                  一直以來,體外制造活性組織或器官都是人們孜孜不倦追求的目標。究其原因,一方面,目前器官移植的缺口巨大。迄今為止,許多醫學難題諸如腎衰竭、惡性腫瘤等,臨床上的行之有效的治療方式仍為器官移植手術,然而異體器官移植一直以來都存在著供體不足的問題。無論是國內還是在國際上,由于器官捐獻量不足,配型的成功率也不高,需要器官移植的病人能做的事情只能是等待。

                                                                                  在美國,根據美國器官資源共享網絡(UNOS)公布,每1.5小時就有1例病人因為等不到合適的器官移植而死亡,每年有超過800萬例患者需要進行組織修復相關手術。在我國,據統計每年大約有150萬人因末期器官功能衰竭需要器官移植,但每年卻僅有約1萬人能得到器官移植的救治,有限的活體器官來源滿足不了患者需求。

                                                                                  單以腎移植手術為例,每年進行移植的患者為3000人,而需求者高達30萬。大多數患者只能在等待配體的過程中病情惡化甚至離世。與此同時,中國需要接受器官移植的患者數量還在以每年超過10%的增量擴大。另外,器官移植后還存在免疫排異反應,需要長期進行免疫抑制治療。

                                                                                  有鑒于此,臨床上急需一種行之有效的方法,以解決供體器官的短缺和器官移植出現的排異反應等問題。生物3D打印技術的出現及快速發展為組織或器官短缺的問題提供了全新的解決方案——生物3D打印可以以自身的成體干細胞經體外誘導分化而來的活細胞為原料,在體外或體內直接打印活體器官或組織,從而取代功能喪失的器官或組織。

                                                                                  目前,生物3D打印在器官移植領域已取得了一定的成績,被應用于皮膚、骨骼、人造血管、血管夾板、心臟組織和軟骨質結構的再生與重建。

                                                                                  另一方面,當前的醫學機理機制研究需要更為精準的體外模型。傳統的解決方案往往是基于細胞二維培養及動物實驗。然而,基于細胞二維培養的方法和真實體內的三維環境相比差異很大,有些情況下還有可能出現互相矛盾的結果,這就使得參考價值有限。而動物實驗除了有很多倫理學的問題外,最為關鍵的是動物的體內環境和人體環境有很大的差別。

                                                                                  也就是說,如果能在體外采用人體細胞重構出組織或器官的所在三維環境,就可以很好地彌補現有解決方案的缺陷,而體外組織或器官的構建無疑可以廣泛應用于藥物篩選及疾病機理探究。

                                                                                  而這將為人們帶來的,則是人類在精準醫療和個性化醫療的躍進一步。畢竟,每個人的身體構造、病理狀況都存在特殊性和差異化,尤其是病情復雜、罕見的患者,考慮到手術風險較大,醫生可借助3D打印技術,將患者病變部分按照1∶1的比例完整打印出來,針對復雜、罕見、高難度病例進行術前規劃與精準演練。

                                                                                  這不僅為醫生設計手術方案提供精準的三維立體結構數據,也可在更直觀更真實的前提下預演整個手術過程,完善手術規劃,從而提高真實手術的精準度,降低手術風險。此外,針對不同患者,3D打印個性化手術導板,能夠有效減少手術的創傷和出血量,大大縮短手術時間,提高手術準確度。

                                                                                  因而,與傳統醫療技術相比,在尊重和掌握個體差異的基礎上,3D打印技術能夠實現真正個性化定制,使醫療更加精準化。


                                                                                  前景日益明朗

                                                                                  2003年,美國Clemson大學Thomas Boland等利用改裝的惠普打印機(H550C)和墨盒(HP51626a),以含中國倉鼠卵巢細胞(CHO)和鼠胚胎運動神經元細胞的PBS緩沖液為“生物墨水”,以大豆瓊脂/膠原凝膠“生物紙”,成功實現了活細胞打印,并發表首篇細胞生物打印論文,受到包括美國科學雜志、CNN等媒體報道。2004年,該課題組申請細胞及器官打印專利,并于2006年獲得專利授權,后該技術授權納斯達克上市的著名生物3D打印公司Organovo。

                                                                                  自此以后,3D打印器官也正式進入了發展的車道,并給再生醫學帶來許多希望。2010年12月,Organovo使用一臺NovoGen MMX制造出了一根生物打印的人體血管。自那時起,這家公司還打印出骨骼肌、骨頭和肝臟組織等小型樣本,成功在脊椎上植入了神經,并且確定了制造人體移植組織的長期計劃。起初,這種按需打印主要集中在心肌修復、神經移植或動脈片段上,因為這些組織相對較小,也更容易打印,而且臨床應用的可能性也更大一些。

                                                                                  2012年,蘇格蘭科學家利用人體細胞首次用3D打印機打印出人造肝臟組織。同年,美國密歇根大學公共醫療中心通過3D打印技術制造了一段人工氣管,進行了全球首例3D打印器官人體移植手術。這是人類首次使用3D打印的部件來幫助組織重組,它被刊登在了《新英格蘭醫學雜志》(New England Journal of Medicine)2013年5月刊上。

                                                                                  在2012年12月的另一個完全不同的研發中,Organovo宣布與AutoDesk合作制作了一款用于生物打印的3D設計軟件。它將NovoGen MMX開放給更多用戶使用,借此改進生物打印的可用性和功能性。

                                                                                  正如Organovo主席兼首席執行官基斯·墨菲所說,這家公司與Autodesk新建立的合作關系的長期目標是“致力讓客戶有能力自行設計3D組織,然后交由Organovo負責生產”。就像現在雕刻家可以上傳一個新珠寶給珠寶制造商們一樣,由他們3D打印出塑料或金屬物體,將來醫生也可以將動脈移植或整個器官的電子模型發送給Organovo進行生物打印,然后Organovo將成品快遞返回。2012年,《MIT Technology Review》將Organovo評選為世界前50家最具創新性的公司,而在2010年,《Time Magazine》將NovoGen MMX評選為年度最佳發明之一。

                                                                                  2013年,個性化3D打印產品PEEK頭骨植入物(美國OPM公司)獲FDA批準。同年2月,美國康奈爾大學研究人員發表報告稱,他們利用牛耳細胞在3D打印機中打印出人造耳朵,可以用于先天畸形兒童的器官移植。

                                                                                  2014年11月,Organovo公司推出了其可商用的3D打印人體肝臟組織exVive3DTM,用于臨床前藥物測試。

                                                                                  2015年4月,Organovo公司在波士頓的實驗生物學會議上公布了3D生物打印全細胞腎組織的數據。當前的腎組織在一般實驗室條件下僅能存活幾天,而Organovo公司的3D打印腎組織可以持續“至少兩個星期”。

                                                                                  國內,清華大學顏永年教授率先于2002年左右開展生物3D打印技術研究,并于2004年率領團隊完成細胞直寫系統和細胞打印機(cell printing),建立了具有國際先進水平的生物制造工程實驗室,被譽為“中國3D打印第一人”。

                                                                                  2013年8月,杭州捷諾飛生物科技股份有限公司(Regenovo,簡稱捷諾飛公司)與杭州電子科技大學等高校的科學家合作,成功研制出可同時打印生物材料和活細胞的3D打印機。2015年10月,捷諾飛公司推出第三代生物3D打印工作站,利用這款生物3D打印設備,成功批量“打印”出肝單元用于藥物篩選。

                                                                                  如今,隨著3D生物打印技術的進步與成熟,3D生物打印前景日益明朗。


                                                                                  在3D打印器官以前

                                                                                  不過,前景的明朗,卻不意味著過程的順利。畢竟,生物3D打印是醫學、生命科學、材料學、信息技術、組織工程、制造學、臨床試驗等多學科交叉的產業。打印一個活體器官最主要的三個條件是細胞、支架和誘導。

                                                                                  細胞直接裝配技術,是指根據3D數據模型,將細胞或者細胞基質材料直接裝配成所需要的結構,通過后續的培養,最終形成一個活的組織或者器官。


                                                                                  細胞間接裝配技術,是指先用生物材料建立一個細胞培養支架,再通過3D模型將細胞按照所需結構附著在支架的相應位置,再通過誘導使細胞成活以培養成為活的組織器官。

                                                                                  然而,要知道,器官本身結構非常復雜,并且一個器官細胞不止一種,如何實現讓多種細胞復雜排列并能夠保持生長性依然是當前器官打印所面臨的難題,以血管為例,血管看起來結構簡單,但實際上血管除了有多層不同的細胞組織結構(典型血管主要由內皮、平滑肌及成纖維細胞構成)外,血管壁還具有選擇性通透、血管壁的彈性及抗凝等功能,這些都使得體外制造活性血管以替換體內病變血管具有相當大的難度。

                                                                                  另外,如何保證支架材料無毒并適應人體,從而讓細胞正常生長,以及如何誘發細胞生長,將打印器官激活并使之完全替代原有器官也是尚待解決的難題。

                                                                                  最后,圍繞此類器官的使用還會帶來一系列關乎人性和道德的考量,一個允許相關技術應用的寬容輿論環境仍然在構建之中。這種對于打印器官的疑慮已經在尼迪·奧科拉弗的短篇科幻小說《事件中心》中得到了充分反映。

                                                                                  在小說中,尼日利亞總統豐彌做心臟移植手術的消息不脛而走,引來舉國嘩然。與當前科學家的設想不同,《事件中心》為總統準備的人造心臟不再從動物身上求取原料,而是以植物組織為基底,利用自體干細胞和3D打印技術得到。

                                                                                  即便這項技術在小說中已經成熟,但在小說中,來自美國的主刀醫生伊齊依然對手術的成效感到擔憂。如果說伊齊的疑慮主要關乎技術本身的成敗,那么總統侄子西必及前任將軍歐奇楚庫借機發動的政變則觸及了該項技術帶來的另一個問題:心臟移植后是否會性情大變,甚至有被控制的可能?這種推測并非是沒來由的臆想。在現實世界中,很多肝移植手術的病人的確在一定時間內出現了性格變化,其根源也許是排異反應造成的內分泌調節變化。

                                                                                  這層憂慮的關鍵在于:人究竟何以為人?是憑一整套原初的器官,還是憑一副可以獨立思考、行動的身心?雖然技術的發展幾乎不以人類的意志為轉移,對技術的兩面性持審慎態度卻仍有必要。需要承認,一系列關于技術是好是壞的追問,往往是技術普及過程中必然經歷的道路,即“過去異想天開,現在勉為其難,未來習以為?!?。畢竟,當一項技術被創造出來以后,如何才能讓它得到最好的利用,這才是我們最需要關心的。

                                                                                  3D打印器官或許已經許諾了我們一個美好的未來,但在未來到來以前,我們還需要做的,是正確認識這一技術,并未這一技術賦予技術倫理和使用規則——事實上,生物3D打印還遠未達到最初器官打印的設想,體外打印能夠用于移植的活性器官還有相當長的路要走。